使用 TRIM21 的创新疗法已成功针中的 tau 聚集体，显示出在神经退行性疾病中更广泛应用的潜力。
研究人员开发出了一种有前景的新疗法，可以选择性地靶向和破坏与阿尔茨海默病相关的聚集的 tau 蛋白，并改善小鼠的神经退化症状。研究人员表示，这种方法未来还可以应用于由细胞内蛋白质聚集引起的其他脑部疾病，如运动神经元病、帕金森病和亨廷顿病。
这项开创性的研究由英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室 (MRC LMB) 和剑桥大学英国痴呆症研究所 (UK DRI) 进行，并在《细胞》和《科学》杂志上发表的两篇新论文中进行了详细介绍。
在新的研究中，研究小组展示了如何利用一种名为 TRIM21 的蛋白质的独特功能为潜在疗法带来两个关键优势。首先，它们只破坏与疾病相关的 tau 聚集体，而健康的 tau 蛋白则保持完整。其次，这些疗法不仅能阻止新聚集体的形成，还能去除小鼠体内已经形成的 tau 聚集体。
靶向 Tau 的挑战
两种主要蛋白质发生错误折叠并在阿尔茨 电话数据 海默病患者的大脑中积聚成聚集体：tau 和淀粉样蛋白。
淀粉样蛋白聚集体形成于脑细胞之间的空间中，它们是新型抗体疗法（如 lecanemab）的目标。
相比之下，tau“缠结”主要在神经细胞内形成，尽管聚集体可以从一个细胞扩散到另一个细胞，这与疾病进展过程中的认知能力下降密切相关。
抗体疗法很难接触细胞内的 tau，因此它们无法去除细胞内现有的 tau 聚集体——最多只能防止聚集体扩散。
针对细胞内 tau 的其他技术，如反义寡核苷酸 (ASO)，已在有希望的早期临床试验中证明可以减少 tau。然而，它们作用于大脑中的所有 tau，因此也会去除“健康”的 tau——这种做法的长期副作用尚不清楚。
“健康”的 tau 蛋白通常有助于为大脑神经细胞内提供结构支撑——充当一种支架。用 RING 纳米抗体处理细胞 20 小时后，聚集的 tau（绿点）大幅减少。图片来源：Jonathan Benn – 剑桥大学英国 DRI
使用TRIM21的创新方法
这种针对 tau 缠结的新技术利用了 MRC 分子生 您的时事通讯的人都没有阅 是病毒免疫反应的关键部分。
在细胞外，人体会产生抗体来与入侵的病毒结合。当与抗体结合入细胞时，TRIM21 会检测到它，并将病毒标记为“垃圾”，并将其交给细胞的“垃圾槽”——蛋白酶体进行破坏。
2023 年，同一团队在英国 DRI 和 MRC LMB 开展工作，证明TRIM21 可以重新用于破坏与阿尔茨海默病相关的 tau 蛋白聚集体。通过将结合病毒的抗体替换为结合 tau 的抗体，TRIM21 被重新定向，以发送 tau 聚集体供蛋白酶体破坏。
TRIM21 特别适合于此，因为它具有一个特殊功能——蛋白质的一部分称为“RING”，只有当两个或多个 TRIM21 蛋白质聚集在一起时才会被激活。这意味着只有当 TRIM21 蛋白与相邻的聚集 tau 蛋白结合时，它才会激活并标记其要破坏的目标。
在新的研究中，科学家利用TRIM21创建了两种针对tau聚集体的新疗法。
小鼠模型的良好结果
为了使这种疗法在动物身上发挥 cz 领先 作用，它不仅需要进入大脑，还需要进入大脑内的细胞。为此，研究人员使用了一种无害的病毒，这种病毒之前已被开发用于提供此类疗法，称为腺相关病毒 (AAV)。它传递 DNA 指令，在脑细胞内制造定制蛋白质。
给具有 tau 蛋白聚集体的老年小鼠注射一剂量的含有治疗剂或安慰剂的基因治疗载体。
几周之内，接受治疗的动物脑细胞中聚集的 tau 数量显著减少。
重要的是，通过评估小鼠跑步状况的 AI 程序，接受 RING-Bait 治疗的小鼠的神经退行性症状进展减缓，并且运动功能明显改善。
“目前尚不清楚专门去除细胞内的 tau 聚集体是否足以阻止疾病进展。令人鼓舞的是，RING-Bait 方法降低了我们模型系统中的疾病严重程度，因为这表明选择性去除 tau 聚集体是一种有效的治疗方法。需要进一步研究来证明这种有益效果在多种人类疾病模型中都存在，”研究作者、英国痴呆症研究所和 MRC 分子生物学实验室的 Lauren Miller 博士说。对未来神经退行性疾病治疗的影响。
